Otacon.

El gran amigo de Solid Snake, quién en ésta misión será de vital ayuda a través de el MG MK.II

Roy Campbell.

El ya retirado Coronel y Padre de Meryl, nos dará algunos consejos a través de codec.

Sunny Gurlukovich.

Hija de Olga_Gurlukovich , vive junto con Otacon y Snake en un Hércules C130. Tiene una habilidad impresionante para manejar máquinas ya que nunca ha salido al mundo real, solo se ha mantenido dentro de la red.

Rosemary.

Antigua novia de Raiden. Se casó con Roy Cambell, quién le ayudó a mantenerse protegida dadas las circunstancias luego del incidente de Manhatan.

Raiden.

Desde su última aparición en MGS2, Raiden ha cambiado profundamente, dejando de ser el joven inseguro y volviéndose un cyborg. Esta vez está descidido a proteger a Snake.

Meryl.

Primera aparición luego del incidente de Shadow Moses. Meryl es ahora la comandante en el grupo militar RAT PATROL TEAM 001. Se nota que ha madurado en ésta entrega.

Johnny Sasaki.

Johnny es uno de los miembros del grupo RAT PATROL TEAM 001.

El Johnny que vemos en esta entrega es el mismo que custodiaba a Meryl cuando estubo capturada en la base de Shadow Moses .

Naomi Hunter.

Científica creadora del virus Fox Die, y hermana de Gray Fox .

Está alineada con Liquid, pero de forma secreta ayuda a Snake a terminar con él.

Vamp.

El vampiro inmortal, guardespaldas de Liquid Ocelot. Luego de su aparición en Sons of Lyberty en el grupo Dead Cell , lo vemos con su clara marca en su frente dado a su enfrentamiento contra Raiden. Nos tendremos que enfrentar a él entre la última parte, para saber si en verdad es inmortal.

Mei Ling.

Mei Ling, miembro del grupo de apoyo a Solid Snake durante el incidente en Shadow Moses. Luego de que los eventos terminaran y Snake destruyera a Metal Gear Rex , se retira hasta Hawaii, donde será capitana de un viejo buke de la marina. Será de vital importancia para entrar en Outer Heaven.

Drebin.

Un apasionado mercader de armas de guerra. Proveerá a Snake de valiosas armas y municiones durante todo el juego.

Big Mama.

Madre de Solid Snake, hizo su primera aparición en MGS3: Snake Eater como su nombre en clave Eva , su nombre real Tatyana. Big Mama comanda las fuerzas de resistencia en Europa, y resguarda el cuerpo del soldado legendario Big Boss .

Laughing Octopus.

Una de los jefes que enfrentaremos. Posee la capacidad de camuflarse a la perfección, de ahí su nombre "octopus".

Liquid Ocelot.

Antagonista de la entrega. Liquid se ha posecionado de Revolver Ocelot a través de su brazo implantado, cosa que al final nos explicará que todo era una actuación de Ocelot.

Big Boss.

El legendario soldado, de quién salió el proyecto Les Enfants Terribles , hace su aparición en el epílogo, donde nos explica por qué sigue vivo, luego de que el mismo Solid Snake lo haya derrotado en el levantamiento de Zanzibar Land .